Résumé

L'utilisation d'anti-TNF-a est maintenant pratique courante dans la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Cependant, ses conséquences sur les suites postopératoires restent encore mal évaluées. Il semble qu'il n'existe pas d'augmentation significative des complications post-opératoire dans la maladie de Crohn, cependant, le risque pourrait être augmenté après proctectomie et anastomose iléo-anale dans la rectocolite hémorragique. Ces constatations nous amènent à recommander lorsque la situation clinique le permet un arrêt des anti-TNF-a au minimum 4 à 6 semaines avant la chirurgie.

Introduction

La compréhension des mécanismes physiopathologiques des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) a permis le développement récent de nouvelles thérapies, dites biologiques, ciblant en particulier la voie TNF-a. Actuellement, 3 anti-TNF-a sont disponibles, le Remicade® (Infliximab) ayant une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans le traitement de la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), l'Humira® (Adalimumab) dans la maladie de Crohn, et dont l'intérêt est en cours d'évaluation dans la RCH, et le Cimzia® (certolizumab pegylé), ayant seulement une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) dans la MC, après avis défavorable de la demande d'AMM européene, mais commercialisé en Amérique du Nord. Si les risques associés à l'usage des corticoïdes en période péri-opératoire sont connus depuis longtemps, on sait maintenant, bien qu'avec un faible niveau de preuve, que l'usage des immuno-modulateurs tel que l'azathioprine ou la cyclosporine n'augmentent pas de façon significative les risques de complications postopératoires et en particulier celui de fistule anastomotique [1]. Concernant, les anti-TNF-a, s'il est maintenant bien documenté qu'ils augmentent le risque d'infection bactérienne opportuniste, en particulier à germe intracellulaire (tuberculose), leurs conséquences sur les suites post-opératoires restent encore mal évalués. La chirurgie étant le plus souvent proposée après échec de différentes lignes de traitements médicaux, cette question est aujourd'hui centrale dans la prise en charge de ces patients. Pour y répondre, nous ne disposons encore que de peu d'études, toutes rétrospectives, concernant seulement l'utilisation du Remicade® (Infliximab), que ce soit dans le cadre de la MC ou de la RCH.

Biothérapie dans la maladie de Crohn (MC)

Quatre études [2-5] se sont spécifiquement penchées sur le risque de complications post-opératoires après utilisation de Remicade® (Infliximab) dans la MC et 3 d'entre elles [2-4] concluent que son utilisation en périopératoire n'augmente pas le risque de complications post-opératoire (tableau 1). Seul Appau [5], retrouve une augmentation significative des sepsis post-opératoires, des abcès et des réadmissions chez les patients ayant été traité par Remicade® (Infliximab) dans les 3 mois précédent une résection iléo-cæcale.

Biothérapie dans la recto-colite ulcéro-hémorragique (RCH)

Quatre études [6-9] se sont spécifiquement penchées sur le risque de complications post-opératoires après utilisation de Remicade® (Infliximab) dans la RCH. Deux [6, 7] concluent que les complications post-opératoires, sepsis et pouchites sont significativement augmentées en particulier après proctectomie et anastomose iléo-anale. Deux [8, 9] ne mettent pas en évidence de différences significative, après colectomie sub-totale ou anastomose iléo-anale entre les patients traités par Remicade® (Infliximab) et ceux n'en recevant pas, seul l'association d'un traitement par Remicade® (Infliximab) et cyclosporine A était associé à une augmentation de morbidité [8] pour Schluender, ou l'absence de stomie et l'utilisation de corticoïde en pré-opératoire pour Ferrante [9].

Pharmacologie et conséquence sur le processus de cicatrisation

Concernant le Remicade® (Infliximab), la demi-vie d'élimination terminale moyenne pour des doses entre 3 et 5 mg/kg est comprise entre 8 et 9,5 jours, avec, pour une dose de 5 mg/kg, la détection d'anticorps jusqu'à 8 semaines après l'injection, mais plus à 12 semaines [10]. Parallèlement sur des modèles murins [11], l'utilisation d'anti-TNF-a au long cours était associé à une altération du processus de cicatrisation, avec en particulier une diminution de la résistance mécaniques des cicatrices.

Conclusion

À ce jour, toutes les études dont nous disposons sont rétrospectives et hétérogènes quant aux intervention réalisées et aux durées d'arrêt des anti- TNF-a avant chirurgie, et nous permettent donc que de tirer des recommandations de faibles niveaux de preuve. Par ailleurs, un biais majeur de ces différentes études est la difficulté à obtenir des groupes comparables, il n'est en effet pas exclus que chez les patients traité par Remicade® (Infliximab) la chirurgie est été retardée et que ces patients arrivent au bloc opératoire en moins bon état général. Il semble cependant que l'utilisation d'anti-TNF-a dans les 3 mois précédents une chirurgie ne soit pas associée à une augmentation très significative des complications post-opératoire dans le cadre de la MC. Par contre, en ce qui concerne leur utilisation dans la RCH, et notamment après proctectomie avec anastomose iléo-anale, il semble exister une augmentation des complications post-opératoires, qui pourraient amener à décaler au maximum la chirurgie, de l'arrêt des anti-TNF-a, ou la réalisation systématique d'une procédure en 3 temps avec réalisation d'une iléostomie de protection. Compte tenu des données de pharmacologiques dont nous disposons, nous recommandons lorsque la situation clinique le permet un arrêt des anti-TNF-a au minimum 4 à 6 semaines avant la chirurgie, et en particulier lorsqu'une proctectomie avec anastomose iléo-anale est envisagée. Cependant, si les biothérapies permettent aujourd'hui à un certain nombre de patients d'éviter la chirurgie ou d'en retarder l'échéance, il ne faut pas pour autant manquer le « rendez-vous chirurgical », la dénutrition et un sepsis chronique étant eux de façon certaine des facteurs de risques majeurs de complications après chirurgie pour MICI.

Références

1. Subramanian V, Pollok RC, Kang JY, Kumar D. Systematic review of postoperative complications in patients with inflammatory bowel disease treated with immunomodulators. Br J Surg 2006; 93(7): 793-799
2. Marchal L, D'Haens G, Van Assche G, Vermeire S, Noman M, Ferrante M, Hiele M, Bueno De Mesquita M, D'Hoore A, Penninckx F, Rutgeerts P. The risk of post-operative complications associated with infliximab therapy for Crohn's disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(7): 749-754
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4. Colombel JF, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Pemberton JH, Wolff BG, Young-Fadok T, Harmsen WS, Schleck CD, Sandborn WJ. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn's disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004; 99(5): 878-883
5. Appau KA, Fazio VW, Shen B, Church JM, Lashner B, Remzi F, Brzezinski A, Strong SA, Hammel J, Kiran RP. Use of infliximab within 3 months of ileocolonic resection is associated with adverse postoperative outcomes in Crohn's patients. J Gastrointest Surg 2008; 12(10): 1738- 1744
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7. Selvasekar CR, Cima RR, Larson DW, Dozois EJ, Harrington JR, Harmsen WS, Loft us EV, Jr., Sandborn WJ, Wolff BG, Pemberton JH. Effect of infliximab on shortterm complications in patients undergoing operation for chronic ulcerative colitis. J Am Coll Surg 2007; 204(5): 956- 962; discussion 962-953
8. Schluender SJ, Ippoliti A, Dubinsky M, Vasiliauskas EA, Papadakis KA, Mei L, Targan SR, Fleshner PR. Does infliximab infl uence surgical morbidity of ileal pouch-anal anastomosis in patients with ulcerative colitis? Dis Colon Rectum 2007; 50(11): 1747-1753
9. Ferrante M, D'Hoore A, Vermeire S, Declerck S, Noman M, Van Assche G, Hoff man I, Rutgeerts P, Penninckx F. Corticosteroids but not infliximab increase short-term postoperative infectious complications in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009; 15(7): 1062- 1070
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11. Lee RH, Efron DT, Tantry U, Stuelten C, Moldawer LL, Abouhamze A, Barbul A. Inhibition of tumor necrosis factor-alpha attenuates wound breaking strength in rats. Wound Repair Regen 2000; 8(6): 547-553
12. Brzezinski A, Armstrong L, Alverez Del Real G. Infliximab does not increase the risk of complications in the perioperative period in patient with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 122(4): W1363
13. Kunitake H, Hodin R, Shellito PC, Sands BE, Korzenik J, Bordeianou L. Perioperative treatment with infliximab in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis is not associated with an increased rate of postoperative complications. J Gastrointest Surg 2008; 12(10): 1730- 1736; discussion 1736-1737